Рак молочной железы IIIb и IV стадии, рецидивы и метатсазы РМЖ*

* представленная ниже информация является официально одобренным переводом материалов Национального Института Рака (National Cancer Institute, США). Оргигиналы расположены на сервере NCI по адресу www.cancernet.gov. Перевел Ю.С.Васильев

Несмотря на то, что рецидивы РМЖ зачастую хорошо откликаются на лечение, радикального излечения больного на этой стадии заболевания добиться обычно трудно. При наличии местного рецидива правильно выбранная лечебная тактика позволяет намного продлить жизнь пациентки. При обнаружении рецидива и/или метастазов необходимо подвергнуть больную тщательному обследованию для определения распространенности процесса. По возможности определяется гистологическая структура опухоли. Кроме этого необходимо поднять сведения о первичной опухоли и объеме проведенного лечения. Учитывая возможность изменения рецепторного статуса рецидива или метастаза, необходимо определить его повторно. В одном небольшом исследовании выявлено, что в 36% случаев рецептор-позитивная опухоль дает рецептор-негативные метастазы и/ли рецидивы [1]. Если рецепторный статус рецидивной опухоли определить не удалось, то выбор лечения основывается на локализации рецидива, длительности безрецидивного периода, эффекта от предшествовавшей терапии, менструальной функции [2].

Местные рецидивы РМЖ

Правильно выбранная лечебная тактика обчепечивает хороший прогноз пациенткам с местными рецидивами РМЖ. Клинические исследования показывают, что частота местных рецидивов в течение 9 лет после органосохранного лечения (операция+ лучевая терапия) составляет 10%-20% [3]. Причем у 9%-25% больных одновременно с местным рецидивом определяются и отдаленные метастазы опухоли [4-6]. Пациенты с местными рецидивами должны получать локо-регионарное лечение (например мастэктомию). В одном исследовании показано, что 5-летняя ремиссия после лечения рецидива наблюдается в 52% случаев [5].

Рецидивы в области грудной стенки после мастэктомии являются индикаторами более распространенного процесса, хотя в некоторых случаях они являются единственным очагом возврата болезни. При лечении этой группы больных применимо сочетание хирургического и лучевого лечения [7,8]. Благоприятный прогноз отмечен у пациенток с размерами рецидива области грудной стенки менее 3 см, рецидивами в подмышечных или внутригрудных лимфатических узлах, длительностью безрецидивного периода после лечения первичной опухоли более 2 лет [8]. 5-летний безрецидивный период в этих группах больных составляет 25% [9]. Системная лекарственняа терапия при местных рецидивах назначается пациентам при повышенном риске отдаленного метастазирования.

Первично неоперабельный РМЖ IIIb стадии и воспалительный РМЖ

При РМЖ IIIb стадии лечение начинают с химиолучевых методов. До начала лечения выполняется биопсия опухоли для определения гистологического типа, рецепторного статуса и других характеристик опухоли. Стандартным считается назначение антрациклин-содержащих схем и таксанов [10,11]. При хорошем эффекте от химиотерапии возможно выполнение мастэктомии и послеоперационной лучевой терапии. Органосохранное лечение также может быть выполнено при выраженной или полной резорбции опухоли [11]. После операции химиотерапия продолжается. При ЭР-позитивных и неизвестных опухолях назначается гормонотерапия. Все пациенты этой группы должны включаться в клинические исследования для выявления наиболее эффективных схем лечения.

РМЖ IV стадии / метастатический РМЖ

системная терапия

Системная лекарственная терапия при РМЖ IV стадии назначается с паллиативной целью. Цели лечения - удлинение и улучшение качества жизни. Медиана выживаемости составляет 18-24 месяца, хотя некоторые пациентки живут и дольше [12]. Среди больных, получавших системную лекарственную терапию в одной из больниц в период с 1973 по 1982 год , полная резорбция опухоли была отмечена у 263 человек (16,6%). У 49 пациенток (3,1%) из этой группы удалось добиться 5-летней ремиссии, а 26 больных (1,5%) прожили 16 и более лет [13].

Лечение метастатического РМЖ включает гормонотерапию и/или химиотерапию, в том числе Trastruzumab (Herceptin). Лучевое и/или оперативное лечение возможно при одиночных метастазах. Все больные с метастатическим раком влючаются в клинические исследования.

оперативное лечение

Оперативное лечение при IV стадии РМЖ в объеме ампутации молочной железы показано при выраженном болевом синдроме, кровотечении из опухоли, распадающейся опухоли. При одиночных метастазах в головной мозг, позвонки, легкие возможно их иссечение. Кроме того, оперативное лечение может потребоваться при патологических переломах костей, плевральном и кардиальном выпоте.

лучевая терапия

Симптоматическая лучевая терапия является основным методом лечения при одиночных метастазах. Показаниями для проведения лучевой терапии являются метастазы в кости с выраженным болевым синдромом, метастазы в ЦНС (головной мозг, мозговые оболочки, спинномозговой канал), бронхиальная обструкция и др [14]. При множественных костых метастазах показано паллиативное введение Strontium 89 [15,16].

При множественных костных метастазах возможно применение бифосфонатов [17]. Результаты применения препаратов Pamidronate и Сlodronate в клинических испытаниях показали снижение смертности от патологических переломов [18,19]. Оптимальная длительность применения бифосфонатов не регламентирована.

Системное лечение

гормонотерапия

Гормонотерапия обычно назначается пациенткам с впервые выявленным метастатическим РМЖ. В случаях, когда антиэстрогенная терапия ранее не проводилась или с момента последнего приема антиэстрогенных препаратов прошло не менее 1 года, при метастатическом поражении костей и мягких тканей лечение целесообразно начать с антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, торемифен) или кастрации (хирургической или химической) [20-22].

В одном из исследований предпринимались попытки оценки эффективности сочетанной терапии (агонисты гонадотропин-релизинг гормона + тамоксифен) по сравнению с монотамоксифенотерапией у менструирующих пациенток. К сожалению, результаты исследований оказались недостоверными [23-35]. В другое исследование было включено 161 менструирующих больных с рецептор-позитивными опухолями, которые получали либо бусерелин, либо тамоксифен, либо их сочетание [26]. Было установлено, что в группе пациенток получавших сочетанное лечение медиана виживаемости составила 3,7 лет по сравнению с 2,9 лет и 2,5 лет при изолированном приеме тамоксифена и бусерелина (P=.01) [26].

После одногодичной тамоксифенотерапии назначаются гормональные препараты второй линии. Примерами гормональных препаратов второй линии являются ингибиторы ароматазы (anastrozole, letrozole, exemestane); мегестрола ацетат; эстрогены или андрогены [27-33]. Менструирующим пациенткам проводится кастрация (лухирургическая, лучевая или химическая) [34]. Больным с метастазами в лимфатические узлы легких и/или обширным метастатическим поражением печени назначается только гормонотерапия. При метастатическом поражении костей, в том числе позвоночного столба по показаниям проводится оперативное и лучевое лечение. Усиление болевого синдрома в первые недели после начала гормонотерапии не всегда является свидетельством прогрессирования процесса [35]. При отсутсвии эффекта от гормонотерапии в течение 6 месяцев назначается химиотерапия как следующий этап лечения.

Trastuzumab (Herceptin)

В 25% случаев в опухолях молочной железы наблюдается гиперэкспрессия HER2/neu [36]. Trastuzumab (Herceptin) - является моноклональным антигеном к рецепторам HER2/neu [36]. Назначение Herceptin после химиотерапии больным с гиперэкспрессией HER2/neu приводит к положительному эффекту в 21% случаев [37]. В проспективном исследовании больные с метастатическим РМЖ были разделены на две группы: получавшие только химиотерапию и сочетание химиотерапии с Herceptin. Во второй группе отмечено увеличение медианы выживаемости (25,4 месяца против 20,9 месяцев в первой группе) [38].

Химиотерапия

Отсутствие эффекта от гормонотерапии, рецептор-негативный статус опухоли и/или наличие висцеральных метастазов является показанием к химиотерапии.

Препараты, проявляющие активность при РМЖ:

• Антрациклины
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
  • Liposomal doxorubicin [39]
  • Mitoxantrone
• Таксаны
  • Paclitaxel
  • Docetaxel
• Алкилирующие агенты
  • Cyclophosphamide
• Флюропиримидины
  • Capecitabine [40]
  • 5-FU
• Антиметаболиты
• Винка алкалоиды
  • Vinorelbine [41]
  • Vinblastine
  • Vincristine
• Платина
  • Carboplatin
  • Cisplatin
• Другие
  • Gemcitabine [42]
  • Mitomycin C

Наиболее часто используемые сочетания химиопрепаратов:

• CA: cyclophosphamide and doxorubicin [43]
• AT: docetaxel and doxorubicin [44]
• CAF: cyclophosphamide, doxorubicin, 5-fluorouracil [45]
• CMF: cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil [46]

Режим лечения (моно- или полихимиотерапия), как и выбор препаратов определяется индивидуально [47]. Комбинации химио и гормонотерапии не увеличивает сроков выживаемости и не применяется при метастатическом РМЖ [12,48 ].

Список литературы:

1. Kuukasjarvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. Journal of Clinical Oncology 14(9): 2584-2589, 1996.
2. Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. Journal of Clinical Oncology 5(10): 1534-1545, 1987.
3. Lichter AS, Lippman ME, Danforth DN, et al.: Mastectomy versus breast-conserving therapy in the treatment of stage I and II carcinoma of the breast: a randomized trial at the National Cancer Institute. Journal of Clinical Oncology 10(6): 976-983, 1992.
4. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58(6): 1214-1218, 1986.
5. Abner AL, Recht A, Eberlein T, et al.: Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. Journal of Clinical Oncology 11(1): 44-48, 1993.
6. Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, et al.: Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 21(2): 293-298, 1991.
7. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 21(2): 299-310, 1991.
8. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 23(2): 285-291, 1992.
9. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 19(4): 851-858, 1990.
10. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al.: Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M. D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 40(4): 321-329, 1997.
11. Berg CD, Swain SM: Results of concomitantly administered chemoradiation for locally advanced noninflammatory breast cancer. Seminars in Radiation Oncology 4(4): 226-235, 1994.
12. Honig SF: Hormonal therapy and chemotherapy. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996, pp 669-734.
13. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al.: Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 14(8): 2197-2205, 1996.
14. Hartsell WF, Radiation Therapy Oncology Group: Phase III Randomized Study of Palliative Radiation Therapy for Bone Metastases From Breast or Prostate Cancer (Summary Last Modified 08/1998), RTOG-9714, clinical trial, active, 02/01/1998.
15. Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, et al.: Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 25(5): 805-813, 1993.
16. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al.: A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiotherapy and Oncology 31(1): 33-40, 1994.
17. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al.: Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases. Long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer 88(5): 1082-1090, 2000.
18. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. Journal of Clinical Oncology 11(1): 59-65, 1993.
19. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Journal of Clinical Oncology 16(6): 2038-2044, 1998.
20. Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al.: Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 13(10): 2556-2566, 1995.
21. Ingle JN, Krook JE, Green SJ, et al.: Randomized trial of bilateral oophorectomy versus tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 4(2): 178-185, 1986.
22. Taylor CW, Green S, Dalton WS, et al.: Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study. Journal of Clinical Oncology 16(3): 994-999, 1998.
23. Boccardo F, Rubagotti A, Perrotta A, et al.: Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer: results of a multicentric Italian study. Annals of Oncology 5(4): 337-342, 1994.
24. Jonat W, Kaufmann M, Blamey RW, et al.: A randomised study to compare the effect of the luteinising hormone releasing homrone (LHRH) analogue goserelin with or without tamoxifen in pre- and perimenopausal patients with advanced breast cancer. European Journal of Cancer 31A(2): 137-142, 1995.
25. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al.: Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. Journal of Clinical Oncology 19(2): 343-353, 2001.
26. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al.: Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. Journal of the National Cancer Institute 92(11): 903-911, 2000.
27. Buzdar AU, Jones SE, Vogel CL, et al.: A phase III trial comparing anastrozole (1 and 10 milligrams), a potent and selective aromatase inhibitor, with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Cancer 79(4): 730-739, 1997.
28. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. Journal of Clinical Oncology 16(2): 453-461, 1998.
29. Jonat W, Howell A, Blomqvist C, et al.: A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. European Journal of Cancer 32A(3): 404-412, 1996.
30. Gershanovich M, Chaudri HA, et al., for the Letrozole International Trial Group (AR/BC3): Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Annals of Oncology 9(6): 639-645, 1998.
31. Goss PE, Winer EP, Tannock IF, et al.: Randomized phase III trial comparing the new potent and selective third-generation aromatase inhibitor vorozole with megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology 17(1): 52-63, 1999.
32. Peethambaram PP, Ingle JN, Suman VJ, et al.: Randomized trial of diethylstilbestrol vs. tamoxifen in postmenopausal women with metastatic breast cancer: an updated analysis. Breast Cancer Research and Treatment 54(2): 117-122, 1999.
33. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al.: Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. Journal of Clinical Oncology 18(7): 1399-1411, 2000.
34. Bajetta E, Zilembo N, Buzzoni R, et al.: Goserelin in premenopausal advanced breast cancer: clinical and endocrine evaluation of responsive patients. Oncology 51(3): 262-269, 1994.
35. Clarysse A: Hormone-induced tumor flare. European Journal of Cancer and Clinical Oncology 21(5): 545-547, 1985.
36. Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ: HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Research and Treatment 52(1-3): 65-77, 1998.
37. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al.: Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progessed after chemotherapy for metastatic disease. Journal of Clinical Oncology 17(9): 2639-2648, 1999.
38. Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B, et al.: Overall survival (OS) advantage to simultaneous chemotherapy (CRx) plus the humanized anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin (H) in HER2-overexpression (HER2+) metastatic breast cancer (MBC). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 18: A483, 127a, 1999.
39. Ranson MR, Carmichael J, O'Byrne K, et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. Journal of Clinical Oncology 15(10): 3185-3191, 1997.
40. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al.: Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 17(2): 485-493, 1999.
41. Degardin M, Bonneterre J, Hecquet B, et al.: Vinorelbine (Navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer. Annals of Oncology 5(5): 423-426, 1994.
42. Carmichael J, Walling J: Advanced breast cancer: investigational role of gemcitabine. European Journal of Cancer 33(suppl 1): S27-S30, 1997.
43. Tranum BL, McDonald B, Thigpen T, et al.: Adriamycin combinations in advanced breast cancer: a Southwest Oncology Group study. Cancer 49(5): 835-839, 1982.
44. Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al.: Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of Oncology 10(5): 553-560, 1999.
45. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, et al.: Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breast cancer. American Journal of Clinical Oncology 12(2): 123-128, 1989.
46. Tormey DC, Gelman R, Band PR, et al.: Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. Cancer 50(7): 1235-1244, 1982.
47. Sledge GW Jr, Neuberg D, Ingle J, et al.: Phase III trial of doxorubicin (A) vs. paclitaxel (T) vs. doxorubicin + paclitaxel (A + T) as first-line therapy for metastatic breast cancer (MBC): an intergroup trial. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 16: A2, 1a, 1997.
48. Perez EA: Current management of metastatic breast cancer. Seminars in Oncology 26(4 Suppl 12): 1-10, 1999.