ПРАКТИЧЕСКАЯ МАММОЛОГИЯ
Химиотерапия первичного рака молочной железы

Химиотерапия первичного рака молочной железы

Основная теория биологии рака молочной железы — системный характер процесса (В. Fisher).

Рандомизированные исследования 70-х годов прошлого века убедительно продемонстрировали, что химиотерапия достоверно увеличивает продолжительность жизни больных в пременопаузе и пожилого возраста с пораженными регионарными лимфатическими узлами.

Основные задачи химиотерапии:

• профилактика метастатической болезни (не-оадъювантная, адъювантная);
• наиболее эффективное воздействие на опухолевую ткань в целях сокращения стадии заболевания и более широкого использования органосохраняющих операций (неоадъюван-тная);
• получение как можно более выраженного ответа на предоперационную терапию при лечении неоперабельного рака молочной железы, в частности диффузных форм (неоадъювант-ная).

Основные варианты подобной терапии:

неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия, применяемая:

• при операбельном раке (T0_3N0_2M0) в целях уменьшения стадии болезни и выполнения органосохраняющего оперативного вмешательства;
• при неоперабельном (T4N0_2M0,T0_4N3M0) раке в целях наиболее эффективного воздействия на первичный очаг и регионарные метастазы для последующего оперативного вмешательства, а также для оценки индивидуальной чувствительности к проводимому лечению (с возможной коррекцией или интенсификации его).

Применение системной химиотерапии (и эндок-ринотерапии) базируется на ряде прогностических факторов:

• наличие и количество пораженных регионарных лимфатических узлов;
• размер первичной опухоли (для пациенток сn0);
• степень дифференцировки опухоли;
• возраст больной;
• наличие или отсутствие рецепторов к стероидным гормонам в опухолях.

Выбор адъювантной терапии у больных без поражения регионарных лимфатических узлов зависит от:

низкого или высокого прогностического риска:

низкий риск прогрессирования характеризуется:

• Т < 2 см;
• возрастом > 35 лет;
• I степенью дифференцировки;
• РЭ- и/или РП-положительностью;

высокий риск характеризуется:

• Т > 2 см;
• возрастом < 35 лет;
• II—III степенью дифференцировки;
• РЭ- и РП-отрицательностью;
• или сочетанием РЭ+ и/или РП+ с каким-либо из перечисленных выше признаков.

Для категории низкого риска больных без пора-, жения регионарных лимфатических узлов возможно:

• отсутствие системного адъювантного лечения;
• гормонотерапия (тамоксифен) при РЭ+ и/или РП+.

У больных высокогориска без поражения регионарных лимфатических узлов адекватно:

у больных в пременопаузе:

• химиотерапия (6 циклов AC, FAC или CMFnpn РЭ-/РП-);
• химиогормонотерапия (б циклов АС, FAC или CMF + тамоксифен 5 лет);

у больных в постменопаузе:

• тамоксифен не менее 5 лет (при РЭ+ и/ или РП+);
• химиотерапия с последующим назначением тамоксифена;

в группе старше 70 лет:

• тамоксифен (при РЭ+ и/или РП+);
• вопрос о химиотерапии при отрицательных стероидных рецепторах обсуждается индивидуально с учетом соматической патологии в каждом конкретном клиническом случае.

Прогноз для больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы зависит в первую очередь от количества пораженных регионарных лимфатических узлов:

• меньше 4;
• 4 и более.

Основным вариантом системного адъювантного лечения больных в пременопаузе с поражением регионарных лимфатических узлов является:

• химиотерапия (при РЭ-/РП-): б циклов CAF, или АС, или классического CMF при поражении менее 4 лимфатических узлов;
• химиотерапия (при РЭ-/РП-): 4 курса доксо-рубицина с последующим использованием 8 курсов CMF (или комбинации с включением такса нов).

Для больных в постменопаузе с поражением регионарных лимфатических узлов тактика адъювантной терапии следующая:

• тамоксифен не менее 5 лет (при положительных стероидных рецепторах);
• 4 цикла АС или FAC (при отрицательных стероидных рецепторах, поражении более 4 регионарных лимфатических узлов и отсутствии серьезной сердечно-сосудистой патологии).

Больным пожилого возраста (старше 70 лет):

• при наличии рецепторов в опухоли назначается тамоксифен, а в последнее время применяют ингибиторы ароматазы;
• при высоком риске рецидива (более 4 лимфатических узлов, отрицательные стероидные рецепторы), а также отсутствии серьезной сопутствующей патологии возможна химиотерапия.

В качестве предоперационного компонента комплексного лечения неоадъювантная (индукционная) химиотерапия применяется:

у операбельных больных в целях уменьшения стадии болезни и выполнения в последующем органосохраняющего вмешательства при морфологически подтвержденном полном или частичном регрессе опухоли:

NSABP-B18: частота объективного реагирования первичной опухоли на химиотерапию составила 80 %, полная клиническая регрессия регионарных лимфатических узлов отмечалась в 76 % клинических наблюдений, из которых морфологически подтверждена практически половина (32 %).

в неоперабельной группе:

• увеличение числа радикально оперированных больных;
• уменьшение частоты возникновения метастазов;
• увеличение продолжительности жизни леченных больных.

Наибольшей популярностью в качестве неоадъю-вантной химиотерапии пользуются режимы CMFVP, FAC, CMFAV, АС (4 цикла), CMF (28-дневный), FEC, CEF, AT, TAT, CVAP+T.

Предоперационно используется, как правило, несколько циклов химиотерапии:

• если используются пролонгированные режимы (CMFVP, CMFAV и т. д.), возможно применение одного цикла.

Оценку эффективности цитостатического лечения производят после 2 циклов.

В последнее время все чаще используют комбинации схем с антрациклинами (АС), после чего назначаются таксаны (таксотер), т. е. 4 цикла АС + так-сотер.

После оперативного вмешательства химиотерапия продолжается в адъювантном режиме (не менее 4 циклов АС).

Наиболее эффективным считается применение индукционной химиотерапии, особенно в группе первично неоперабельных больных, в комбинации с облучением молочной железы и зон регионарного метастазирования РОД 2 Гр до СОД 50-70 Гр.

Схемы химиотерапии: АС:

• доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день;
• циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• 4 цикла с интервалом между курсами 21 день.

Схема используется как самостоятельно, так и с последующим проведением 4 циклов таксотера (AC+Txt).

CAR:

• циклофосфан 100 мг/м2 per os с 1 -го по 14-й день;
• доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й день;
• 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й день;
• 6 циклов с интервалом между курсами 28 дней.
• Возможно применение однодневного цикла CAF с внутривенным введением всех препаратов в один день или недельный цикл.

FAC:

• 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й день;
• доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• циклофосфан 500 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й день;
• б циклов с интервалом между курсами 21 день. FEC:
• 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й день;
• эпирубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день;
• циклофосфан 500 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й день;
• б циклов с интервалом между курсами 28 дней. CEF:
• циклофосфан 500 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 -й день; б циклов с интервалом между курсами 21-28 дней.

* В настоящее время наиболее эффективными препаратами в лечении как метастатического, так и первичного рака молочной железы считаются так-саны (в частности, таксотер):

терапия ТАС позволяет на 32 % снизить относительный риск рецидива заболевания (р менее 0,001) у больных с поражением регионарных лимфатических узлов:

• на 50 % при поражении 1-3 лимфатических узлов;
• на 14 % при поражении более 4 лимфатических узлов;
• применение доцетаксела в неоадъювантном режиме после схемы АС демонстрирует увеличение частоты клинического эффекта (ПЭ) до 65 % по сравнению с 40 %, где данный препарат не использовался;
• среди больных, получавших до операции доцетаксел, у 19% не найдено микроскопических признаков опухоли, что почти в 2 раза выше, чем у больных, получавших только АС.

AT:

• доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• таксотер 75 мг/м2 в/в в 1 -й день; б циклов с интервалом между курсами 28 дней.

ТАС:

• доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• циклофосфан 500 мг/м2 в/в в 1 -й день; б циклов с интервалом между курсами 21 день.

CVAP + Txt:

• циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день;
• доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• винкристин 1,5 мг/м2 в/в в 1 -й день;
• преднизолон 40 мг per os 1 -5-й день;
• 4 цикла с интервалом между курсами 21 день, а затем
• доцетаксел 100 мг/м2 в/в в 1 -й день; 4 цикла с интервалом между курсами 21 день.

Повышение эффективности химиотерапевтическо-го лечения связано с:

• увеличением числа курсов предоперационной химиотерапии;
• использованием современных высокоэффективных препаратов, например таксанов (в монорежиме, а лучше в комбинации, в частности, с антрациклинами);
• более тщательным отбором больных с предсказательными факторами высокой эффективности данного вида терапии;
• ранней оценкой эффективности проводимой предоперационной терапии.

Заключение

Основные тенденции развития лекарственного лечения в конце XX - начале XXI в.:

• значительное расширение классификации противоопухолевых агентов;
• нарастание каскада новых противоопухолевых агентов, направленных на молекулярные и генетические мишени опухолевого роста;
• внедрение средств биологической терапии -новые виды иммунотерапии, моноклональные антитела, ингибиторы металлопротеаз, киназ, ангиогенеза, дифференцирующие агенты и ДР-;
• изменение традиционной методики испытаний новых противоопухолевых препаратов (I-III фаза) и оценки их клинической эффективности (оценка длительности стабилизации);
• расширение исследований и показаний по не-оадъювантной химиотерапии, совершенствование режимов адъювантной химиотерапии;
• предварительное определение наличия или активности мишеней опухолевого роста (ферментов, рецепторов, онкогенов, антигенов и др.) с целью определения чувствительности к конкретному препарату; комбинации биологических и цитологических агентов.